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柳素玲研究组在Cell death and differentiation杂志上发表文章

GSI联合IL6R抗体阻断剂更有效的治疗Notch3高表达的乳腺癌 


自摩尔根发现果蝇翅膀缺口基因(Notch)以来,Notch信号通路受到广泛关注。大量的研究证实Notch信号通路在胚胎发育、干细胞的自我更新分化等过程中发挥重要的作用。同样在肿瘤中,Notch信号通路对肿瘤的增殖及转移也起到重要的调控作用。近年来的研究发现,肿瘤干细胞是引起肿瘤转移和复发的重要原因,而研究也发现Notch信号通路(主要是Notch1和Notch2受体)对肿瘤干细胞的自我更新和分化等过程起到重要调控作用。因此一些针对Notch受体的小分子抑制剂被开发用于治疗乳腺癌。


但是近年来一些研究也发现不同的Notch受体对肿瘤的作用不一致,有些Notch受体对肿瘤起到抑癌的作用。然而这些开发的Notch抑制剂大多同时针对多个Notch受体,因此这些抑制剂的使用存在着一定的不确定性。


2017年10月13日,我所柳素玲研究组在Cell death and differentiation杂志上发表了一篇题为“IL6 blockade potentiates the anti-tumor effects of γ-secretase inhibitors in Notch3-expressing breast cancer”的文章。在该文章中,作者发现GSI处理Notch3高表达的乳腺癌时,肿瘤体积虽然有缩小,但是却大量富集了肿瘤干细胞。人缘细胞异体成瘤和PDX模型实验均证实GSI处理过的Notch3高表达的乳腺癌在小鼠体内二次成瘤过程中可以更快更多的形成肿瘤位点。这提示GSI用于治疗Notch3高表达的乳腺癌存在复发的风险。进一步对其机理的探究中发现:GSI处理乳腺癌过程中伴随着肿瘤细胞中IL6表达量的大量增加。作者进一步对其机理的梳理中阐明GSI通过抑制Notch3受体进而下调Hey2的表达;Hey2表达量的下调促进了IL6的表达量升高。为探究体内肿瘤相对缺氧的环境下是否仍存在上述调控关系,该研究做了进一步的实验。试验中也同样证实在Notch3高表达的乳腺癌中,低氧诱导因子1α通过直接结合到Notch3的启动子区促进Notch3的表达,进而通过Notch3-Hey2-IL6信号通路调控乳腺癌干细胞。在该研究中,IL6作为下游效应因子对乳腺癌干细胞起到重要的调控作用,因此,在该研究中,使用人缘细胞异体成瘤和PDX模型的方法都证实施加GSI的同时使用IL6受体的抗体阻断剂处理Notch3高表达的乳腺癌可以有效的缩小肿瘤体积并且有效降低乳腺癌干细胞。因此GSI联合IL6R抗体阻断剂能够更有效的治疗Notch3高表达的乳腺癌。

 
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